Se observan cambios sutiles en el reloj circadiano para facilitar la acumulación de proteínas mutantes en el modelo de Huntington Fly
Los cambios genéticos o ambientales leves que trastornan el reloj circadiano (nuestro ciclo interno de sueño y vigilia) pueden ayudar a disminuir la toxicidad de la huntingtina mutante, la proteína involucrada en la enfermedad de Huntington y la muerte de las células nerviosas, según un estudio inicial en un modelo de mosca de la fruta.
El estudio, " Relojes circadianos funciona en concierto con la proteína organizadora de choque térmico para modular la agregación y la toxicidad de la Huntingtin mutante ", se publicó en Cell Reports .
Se sabe que las perturbaciones en el reloj circadiano que interrumpen el sueño y afectan las actividades diarias son comunes entre los pacientes con trastornos neurodegenerativos, como el Alzheimer , el Parkinson y el Huntington.
"En muchos casos, la alteración circadiana o del sueño precede a la aparición de los síntomas diagnósticos de la enfermedad, lo que sugiere que se deterioran en una etapa temprana del proceso de la enfermedad", escribieron los científicos. "Sin embargo, ha faltado evidencia definitiva de que el reloj circadiano pueda afectar la neurodegeneración en los modelos de enfermedades humanas".
En el caso específico de la enfermedad de Huntington, algunos estudios en humanos y en modelos animales de enfermedad han demostrado que la huntingtina mutante (mHTT), la proteína responsable de la formación de agregados tóxicos dentro de las células nerviosas, puede interrumpir el reloj circadiano y provocar cambios de comportamiento. y alteraciones neuronales.
Pero los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso y la contribución específica del reloj circadiano para la progresión de la enfermedad de Huntington aún no se conocen bien.
Los investigadores de la Universidad Northwestern buscaron respuestas a estas preguntas mediante el estudio de un modelo de mosca de la fruta de la enfermedad de Huntington.
Al igual que en los pacientes, las moscas de la fruta que producen la proteína mHTT han alterado los ciclos de sueño-vigilia y los síntomas que tipifican la enfermedad como problemas motores, evidencia de neurodegeneración y acumulación de proteínas dañinas en el cerebro que es tóxica para las células nerviosas.
"Normalmente, las moscas de la fruta se despiertan, se ponen muy activas, luego se van a dormir y se vuelven inactivas", dijo Ravi Allada, un experto en ritmos circadianos y autor principal del estudio, dijo un comunicado de prensa . “Es un patrón de 24 horas. En el modelo de Huntington, no hay ritmo. Las moscas se despiertan y se duermen todo el tiempo ".
En sus experimentos, Allada y su equipo utilizaron dos métodos diferentes para interrumpir los relojes circadianos de las moscas para evaluar sus efectos en la progresión de Huntington:
- Cambios ambientales, en los cuales se modificó el número de horas diurnas / nocturnas de un ciclo de 24 horas (12 horas de luz y oscuridad) a un día de 20 horas (10 horas de luz y oscuridad)
- Cambios genéticos, en los cuales mutaron uno de los genes centrales involucrados en el control del reloj circadiano, llamado Clk .
"Básicamente, les dimos a las moscas el jet lag por cada día de sus vidas", dijo Allada. "Es como viajar cuatro horas al este cada día".
En ambos experimentos, encontraron que las moscas "desfasadas" tenían menos agregados de proteínas tóxicas mHTT y menor muerte celular neuronal.
"Parece contraintuitivo, pero demostramos que un poco de estrés es bueno", dijo Allada, y el estudio enfatizó que los cambios realizados fueron leves. "Manipulamos sutilmente el reloj circadiano, y esa tensión parece ser neuroprotectora".
A continuación, los investigadores realizaron una exploración genética para buscar otros genes del reloj circadiano que podrían estar involucrados en la protección de las neuronas del daño causado por la enfermedad.
Uno de los principales candidatos identificado fue el gen de la Proteína Organizadora de Calor de Choque 70/90 ( Hop ), que regula tanto el reloj circadiano como el plegamiento de otras proteínas.
Después de derribar (silenciar) Hop en moscas que producen mHTT, el equipo encontró de nuevo una menor producción de agregados de proteínas tóxicos y menos neuronas muertas. Además, el silenciamiento del salto también restauró las perturbaciones del reloj circadiano causadas por la enfermedad de Huntington.
"Pensamos que inhibir este gen que ayuda a las proteínas a plegarse adecuadamente empeoraría las cosas, pero mejoraron", dijo Allada. "Otra vez muestra que un poco de estrés es probablemente bueno".
El estudio observó que su "hallazgo de que el reloj puede modular la toxicidad mHtt" puede conducir a nuevos tratamientos. “Una implicación es que el reloj podría modular diversas características de mHtt la formación de agregados, dis s ociation, y / o degradación. ... Notablemente, el control de reloj de los componentes de la vía de choque térmico también se ha observado en mamíferos. Si un escenario similar es evidente en los HD humanos [pacientes], entonces las intervenciones terapéuticas cronometradas, denominadas cronoterapia, podrían ser eficaces ".
