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Los medicamentos inducen daños en las mitocondrias, los orgánulos que suministran la energía necesaria para la actividad celular
En el estudio también se señala que las dietas deficientes en nutrientes pueden acelerar la descomposición mitocondrial y contribuir a la neurodegeneración
Por John Neustadt y Steve R. Pieczenik
Montana Integrative Medicine, Bozeman, MT, USA
psychrights.org (pdf)
Imagen: http://www.drcourtneycraig.com/
Resumen
Desde que se descubrió la primera disfunción mitocondrial en la década de 1960, la Medicina ha avanzado en la comprensión del papel que desempeña la mitocondria en mantener la salud o en el desarrollo de una enfermedad. Se comprende ahora que el daño producido en las mitocondrias desempeña un importante papel en la aparición de varios trastornos, aparentemente no relacionados, tales como la esquizofrenia, la enfermedad bipolar, demencia, Alzheimer, epilepsia, dolores de cabeza, accidentes cerebrovasculares, dolor neuropático, Parkinson, ataxia, ataque isquémico transitorio, miocardiopatía, enfermedad arterial coronaria, síndrome de fatiga crónica, fribromialgia, ritinitis pigmentaria, diabetes, hepatitis C y cirrosis biliar primaria.
Ahora se sabe que los medicamentos producen daño mitocondrial, lo que podría explicar muchos de sus efectos adversos. Los denominados psicofármacos dañan las mitocondrias, las estatinas, analgésicos como el paracetamol y muchos otros. Si bien las terapias nutricionales utilizando antioxidantes o sus compuestos precursores ( por ejemplo, N-acetilcisteína) mejoran la función mitocondrial, existen muchas lagunas en nuestro conocimiento. El enfoque más racional es el de entender los mecanismos subyacentes por los que ciertos medicamentos provocan daño en las mitocondrias, tratando de contrarrestar sus efectos nocivos con terapias nutricionales. Este artículo revisa nuestro conocimiento básico de cómo los medicamentos interfieren en las funciones de las mitocondrias, provocando efectos adversos, en ocasiones fatales.
Ahora se sabe que los medicamentos producen daño mitocondrial, lo que podría explicar muchos de sus efectos adversos. Los denominados psicofármacos dañan las mitocondrias, las estatinas, analgésicos como el paracetamol y muchos otros. Si bien las terapias nutricionales utilizando antioxidantes o sus compuestos precursores ( por ejemplo, N-acetilcisteína) mejoran la función mitocondrial, existen muchas lagunas en nuestro conocimiento. El enfoque más racional es el de entender los mecanismos subyacentes por los que ciertos medicamentos provocan daño en las mitocondrias, tratando de contrarrestar sus efectos nocivos con terapias nutricionales. Este artículo revisa nuestro conocimiento básico de cómo los medicamentos interfieren en las funciones de las mitocondrias, provocando efectos adversos, en ocasiones fatales.
Palabras clave: antioxidante / coenzima Q10 / L-carnitina / ácido lipoico / mitocondrias.
Introducción
Las mitocondrias son las centrales de energía de nuestras células. Son las responsables de la producción de energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP) y calor, y están involucradas en la vías de señalización que regulan la apoptosis [muerte celular programada provocada por ella misma, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento ]. Las teorías actuales sostienen que las mitocondrias son las antiguas bacterias aerobias que colonizaron la células procariotas hace de 1 millón a 3 millones de edad [1-3]. Esto permitió la evolución hacia la primera célula eucariota capaz de respiración aeróbica, un precursor necesario para la aparición de los organismos multicelulares [1].
Apoya esta teoría el hecho de que las mitocondrias son las únicas estructuras de la célula, a parte del núcleo, que contienen ADN. Sin embargo, a diferencia del ADN del núcleo (ADNn), el ADN de las mitocondrias (ADNmt) no está protegido por las histonas [4]. El ADN del núcleo se asocia a las proteínas histonas, que protegen el ADN de los dañinos radicales libres [5] y también repara roturas del ADN de doble cadena (ADNds) [6]. El ADN mitocondrial carece de la protección estructural de las histonas y de sus mecanismos de reparación, por lo que es muy susceptible a ser dañado.
La primera enfermedad mitocondrial fue descrita por Luft et al en 1962 [7], cuando un paciente eutiroideo de 35 años de edad presentaba miopatía, transpiración excesiva, intolerancia al calor, polidipsia con poliuria y una tasa metabólica basal un 180% por encima de lo normal. El paciente sufría un desacoplamiento de la fosforilación oxidativa (ox-phos), que es la principal vía de producción de energía celular. La energía, en forma de ATP, se produce en la mitocondria a través de una serie de reacciones en las que los electrones liberados de la dicotinamida adenina dinocleótido (NADH) y de la flavina adenina dinucleótido (FADH) se entregan a la cadena respiratoria para el bombeo de protones [8]. El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa conducía a la generación de calor sin la formación de ATP, que era la disfunción subyacente que presentaba este paciente. Como compensación, las mitocondrias se agradaron y multiplicaron, algo que se hizo evidente en un análisis del tejido muscular.
La primera enfermedad mitocondrial fue descrita por Luft et al en 1962 [7], cuando un paciente eutiroideo de 35 años de edad presentaba miopatía, transpiración excesiva, intolerancia al calor, polidipsia con poliuria y una tasa metabólica basal un 180% por encima de lo normal. El paciente sufría un desacoplamiento de la fosforilación oxidativa (ox-phos), que es la principal vía de producción de energía celular. La energía, en forma de ATP, se produce en la mitocondria a través de una serie de reacciones en las que los electrones liberados de la dicotinamida adenina dinocleótido (NADH) y de la flavina adenina dinucleótido (FADH) se entregan a la cadena respiratoria para el bombeo de protones [8]. El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa conducía a la generación de calor sin la formación de ATP, que era la disfunción subyacente que presentaba este paciente. Como compensación, las mitocondrias se agradaron y multiplicaron, algo que se hizo evidente en un análisis del tejido muscular.
Tabla 1: Signos, síntomas y enfermedades asociadas con la disfunción mitocondrial [29]
Sistema orgánico
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Posibles síntomas o enfermedad
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Músculos
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Hipotonía, debilidad, calambres, dolor muscular, ptosis, oftalmoplejía
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Cerebro
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Retraso en el desarrollo cerebral, retraso mental, autismo, demencia, convulsiones, trastornos neuropsiquiátricos, parálisis cerebral atípica, migrañas atípicas, accidentes cerebrovasculares e ictus
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Nervios
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Dolor neuropático y debilidad (que puede ser intermitente), polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda o crónica, estreñimiento, pseudoobstrucción intestinal, desmayos, ausencia o exceso de sudoración, temperatura irregular
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Riñones
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Disfunción tubular renal proximal (síndrome de Fanconi); pérdida de proteínas (aminoácidos), magnesio, fósforo, calcio y otros electrolitos.
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Corazón
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Bloqueos de la conducción cardíaca, cardiomiopatía
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Hígado
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Hipoglucemia, defectos gluconeogénicos, insuficiencia hepática no alcohólica
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Ojos
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Neuropatía óptica y retinitis pigmentosa
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Oído
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Pérdida auditiva neurosensorial, sensibilidad a los aminoglucósidos
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Páncreas
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Diabetes e insuficiencia pancreática exocrina
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Sistémico
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Aumento de peso, baja talla, fatiga, problemas respiratorios, incluyendo falta intermitente de aire
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Tabla 2: Condiciones adquiridas en las que participa la disfunción mitocondrial
Diabetes [3,10,11]
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Enfermedad de Huntington [12]
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Cáncer [3], incluyendo hepatocarcinogénesis asociada al virus de la hepatitis C [13]
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Alzheimer [12]
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Parkinson [12]
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Trastorno bipolar [14,15]
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Esquizofrenia [15]
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Envejecimiento y senescencia [3,16-19]
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Ansiedad [20]
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Esteatohepatitis no alcohólica [21]
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Enfermedad cardiovascular [10], incluyendo aterosclerosis [22]
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Sarcopenia
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Intolerancia al ejercicio
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Fatiga, incluyendo el síndrome de fatiga crónica [25,26], fibromialgia [27,28] y dolor miofascial [28]
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Desde este primer caso documentado, la disfunción mitocondrial se ha relacionado con casi todas las condiciones patológicas y toxicológicas [9] (estas condiciones se describen en las Tablas 1-3). Se incluyen la sarcopenia y la esteatohepatitis no alcohólica; enfermedades adquiridas como la diabetes y la aterosclerosis; enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer; enfermedades hereditarias, denominadas en general citopatías mitocondriales. Sin embargo, ya que los síntomas varían de uno a otro caso, la edad de inicio, la progresión de la enfermedad, es difícil diagnosticar cuando aparece por primera vez la disfunción mitocondrial . Según BH Cohen, que publicó un artículo en julio de 2001 en Cleveland Clinic Journal of Medicine:
“La fase temprana puede ser leve y puede que no se parezca a ninguna enfermedad mitocondrial conocida. Además, síntomas como la fatiga, dolor muscular, dificultad para respirar y dolor abdominal, pueden fácilmente relacionarse con la enfermedad vascular del colágeno, el síndrome de fatiga crónica, fibromialgia o enfermedad psicosomática”. [29]
Estructura y función de las mitocondrias
Las mitocondrias son orgánulos celulares encargados de suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la actividad celular (respiración celular). Actúan, por lo tanto, como centrales energéticas de la célula y sintetizan ATP a expensas de los carburantes metabólicos (glucosa, ácidos grasos y aminoácidos).
Los requerimientos energéticos celulares controlan la cantidad de mitocondrias que hay en cada célula. Una sola célula somática puede contener de 200 a 2000 mitocondrias [30,31], mientras que las células germinales humanas, como los espermatozoides, que contienen un número fijo de 16 mitocondrias, o los ovocitos, que pueden tener hasta 100.000 [32]. El mayor número de mitocondrias se encuentra en las células más activas metabólicamente, como son las del esqueleto, el músculo cardíaco, el hígado y el cerebro. Las mitocondrias están presentes en todas las células humanas, excepto en los eritrocitos maduros [29]. Las mitocondrias producen más del 90% de nuestra energía celular mediante fosforilación oxidativa (ox-phos) [33]. La producción de energía es el resultado de dos procesos metabólicos coordinados entre sí: el ciclo del ácido cítrico, también conocido como ciclo de de Krebs, o también ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo ATC); y la cadena de transporte de electrones (ETC). El ciclo ATC convierte los carbohidratos y la grasas en algunos ATP, pero su trabajo principal es el de capturar electrones por las coenzimas NADH y FADH (dicotinamida adenina dinocleótido (NADH) y de la flavina adenina dinucleótido (FADH),que trasladan esta energía a la cadena de transporte de electrones.
En términos generales, el ciclo ATC es el siguiente: el catabolismo de la glucosa en el citosol produce dos moléculas de piruvato, que pasan a través de la doble membrana de la mitocondria al entrar en el ciclo ATC. Como las moléculas de piruvato pasan a través de las membranas, se encuentran con dos enzimas, piruvato carboxilasa y piruvato deshidrogenasa (PDH). Aunque PDH se reconoce como una enzima, en realidad es un complejo formado por tres enzimas distintas: PDH,
dihidrolipoil deshidrogenasa y dihidrolipoil transacetilasa. El complejo PDH precisa de una variedad de coenzimas y sustratos para su funcionamiento: coenzima A (CoA), que se deriva del ácido pantoténico (vitamina B5); NAD +, que contiene niacina (vitamina B3); FAD +, que contiene riboflavina (vitamina B2); ácido lipoico y pirofosfato de tiamina (TPP), que como su nombre indica, contiene tiamina (vitamina B1).
Tabla 3: Condiciones heredadas en las que está implicada la disfunción mitocondrial [29]
Síndrome
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Síntomas
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Síndrome de Kearns-Sayre (KSS)
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Oftalmoplejía externa, defectos de la conducción cardíaca y pérdida auditiva neurosensorial
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Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)
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Pérdida de visión en la edad adulta
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Síndrome MELAS (Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente cerebrovascular)
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Acidosis láctica, deterioro cognitivo, demencia y ataques isquémicos transitorios
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El síndrome de epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERF)
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Epilepsia mioclónica progresiva, macizos de las mitocondrias enfermas se acumulan en la región subsarcolemales de la fibra muscular …
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Síndrome de Leigh, Encefalomiopatía necrotizante infantil subaguda
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Ataques, alteraciones de la conciencia, demencia e insuficiencia ventilatoria
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Neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa y ptosis (NARP)
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Demencia y el resto de síntomas descritos en el acrónimo
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Encefalopatía neurograstointestinal mitocondrial (MNGIE)
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Pseudoobstrucción gastrointestinal, neuropatía
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Cuando hay energía suficiente (relativas altas concentraciones de ATP), se activa el piruvato carboxilasa y transfiere los piruvatos hacia la ruta metabólica de la glucogeogénesis. Cuando la demanda de energía es alta ( relativa baja concentración de ATP), las dos moléculas de piruvato pasan a través del complejo PDH para producir dos moléculas de acetil Coenzima A (CoA), que entran en el ciclo ATC. Hay nueve pasos intermedios en el ciclo de Krebs. Para que se pueda realizar este ciclo por completo, las enzimas que catalizan la biotransformación de los intermediarios requieren de los siguientes cofactores: cisteína, hierro, niacina, magnesio, manganeso, tiamina, riboflavina, ácido pantoténico y ácido lipoico [34].
Una vez que se producen las dos moléculas de acetil Coenzima A, cada acetil Coenzima A produce tres moléculas de NADH y dos moléculas de FADH, haciendo un total de seis moléculas de NADH y cuatro moléculas de FADH por cada molécula de piruvato. Además, la acetil Coenzima A puede ser producida por oxidación de los ácidos grasos, que a continuación necesitan el nutriente L-carnitina para el transporte de la acetil Coenzima A a la mitocondria y entrar en el ciclo ATC.
NADH y FADH llevan electrones a la cadena de transporte de electrones, que se inserta en la membrana mitocondrial, que consta de cinco complejos enzimáticos designados de I a V. La producción de complejos respiratorios mitocondriales requiere tanto del ADN del núcleo como del ADN mitocondrial. El complejo II está codificado totalmente por el ADN del núcleo y el resto de complejos de la cadena respiratoria son codificados por la combinación de ADN del núcleo y ADN mitocondrial [35]. Los electrones donados por NADH y FADH fluyen a través de la cadena de transporte de electrones, pasando por un gradiente electroquímico, para unirse al oxígeno diatómico a través de una cadena respiratoria que produce bombeo de protones [8].
Los complejos enzimáticos I a IV involucran a la ubiquinona ( coenzima Q10, o abreviadamente CoQ10). El complejo I es NADH deshidrogenasa o NADH/ubiquinona oxidorreductasa; el complejo II es succinato deshidrogenasa (SDH) o succinato/ubiquinona oxidorreductasa; el complejo III es el complejo bc1 o ubiquinona/citocromo c oxidorreductasa; el complejo IV es citocromo c oxidasa (COX) o reducción de citocromo c/ oxígeno oxirreductasa; y el complejo V es la ATP sintasa o una translocación de protones en la ATP sintasa [3]. Los complejos enzimáticos I a IV contienen flavinas, que a su vez contienen riboflavina, un conjunto (clúster) formado por hierro-azufre, núcleos de cobre o restos de grupo hemo que contienen hierro.
La ubiquinona transporta electrones de los complejos I y II al complejo III. El citocromo c, una proteína del grupo hemo que contiene hierro con un centro binuclear con un ion de cobre [36], transfiere electrones del complejo III al IV. Durante este proceso, los protones son bombeados a través de la membrana mitocondrial interna al espacio situado entre las membranas, estableciéndose una fuerza motriz de protones, que es utilizada por el complejo enzimático V para fosforilar el difosfato de adenosina (ADP), mediante la ATP sintasa, formándose así ATP. El funcionamiento adecuado de los ciclos ATC y ETC requiere de todos los nutrientes que participan en la producción de enzimas y de todos los cofactores necesarios para activar las enzimas.
Mecanismos por los cuales se producen daños a las mitocondrias
Los daños a las mitocondrias se deben principalmente a las especies reactivas de oxígeno (ROS), generadas por las propias mitocondrias [37,38]. Actualmente se cree que la mayoría de las especies reactivas de oxígeno se producen por los complejos I y III [39], probablemente debido a la liberación de electrones por el NADH y el FADH en la cadena de transporte de electrones (ETC). Las mitocondrias consumen aproximadamente el 85% del oxígeno utilizado por la célula durante la producción de ATP [40]. Durante la fosforilación oxidativa normal, del 0,4% al 4% de todo el oxígeno consumido se convierte en las mitocondrias en el radical superóxido (O2) [40-42]. El superóxido se transforma en peróxido de hidrógeno ((H2O2) por medio del manganeso superóxido dismutasa (MnSOD) o superóxido de cobre/zinc superóxido dismutasa (Cu/ZnSOD) [3] y, a continuación, en agua por acción del glutatión peroxidasa (GPX) o peroxirredoxina III (PRIII) [43]. Sin embargo, cuando estas encimas no pueden convertir las especies reactivas de oxígeno, tales como el radical superóxido en agua, se produce daño oxidativo rápidamente de modo que se acumulan en la mitocondria [44,45]. El glutatión peroxidasa en uno de los principales antioxidantes del cuerpo. El glutatión es un tripéptido que contiene glutamina, glicina y cisteína, y requiere de selenio como cofactor.
Tabla 4: Nutrientes clave necesarios para que la mitocondria realice adecuadamente sus funciones [9,60]
Requeridos para el ciclo ATC
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(i) Hierro, azufre, tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), niacina (vitamina B3), ácido pantoténico (vitamina B5), cisteína, magnesio, manganeso y ácido lipoico.
(ii) Para la síntesis de los grupos hemo de las enzimas hemodependientes en el ciclo de Krebs, se requiere de varios nutrientes, incluyendo el hierro, el cobre, zinc, riboflavina y piridoxina (vitamina B6) [60]
(iii) Para la síntesis de la L-carnitina se requiere ácido ascórbico (vitamina C)
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Requeridos para el complejo PDH
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Riboflavina, niacina, tiamina, ácido pantoténico y ácido lipoico
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Requeridos para el complejo ETC
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Ubiquinona (CoQ10), riboflavina, hierro, azufre, cobre
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Requeridos para el transporte de electrones entre los complejos de ETC
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Ubiquinona, cobre, hierro
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Se ha demostrado in vitro que el superóxido daña el grupo hierro-azufre, que reside en el lugar activo de la aconitasa, una enzima del ciclo ATC [46]. Queda expuesto de esta forma el hierro, que reacciona con el peróxido de hidrógeno para producir radicales libres hidroxilo por medio de unareacción de Fenton [46].
Además, el óxido nítrico (NO) se produce dentro de la mitocondria por la óxido nítrico sintasa mitocondrial (mtNOS) [42] y también se difunde libremente en la mitocondria desde el citosol (parte líquida del citoplasma de la célula) [43]. El óxido nítrico reacciona con el oxígeno produciéndose otro radical, el peroxinitrito (ONOO-) [43]. Juntos, estos dos radicales, así como otros, pueden hacer un gran daño a las mitocondrias y otros componentes celulares.
Dentro de la mitocondria hay elementos que son particularmente vulnerables a los radicales libres, como son los lípidos, las proteínas, enzimas de la fosforilación oxidativa y el ADN mitocondrial [40,47]. Los daños directos a las proteínas mitocondriales hacen disminuir su afinidad por los sustratos o coenzimas, y por lo tanto disminuye su funcionalidad [48]. Agravándose el problema una vez que una mitocondria resulta dañada, la función mitocondrial puede verse comprometida, aumentándose los requisitos para el proceso de obtención de energía [9]. La disfunción mitocondrial puede resultar en un proceso retroalimentación, por lo que el daño mitocondrial produciría daños adicionales.
El complejo enzimático I es especialmente susceptible a los daños, y en animales a los que se ha administrado antagonistas naturales y sintéticos del complejo I, se ha producido la muerte de las neuronas [49-51]. La disfunción del complejo I está asociada a neuropatía óptica hereditaria de Leber, el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas [52,53].
Es de interés médico saber que la hiperglucemia induce la producción en las mitocondrias de superóxido por las células endoteliales, que es un factor importante en las complicaciones diabéticas, tales como enfermedades cardiovasculares [43,54]. La producción de superóxido también contribuye a la aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, envejecimiento, sepsis, lesión por isquemia-reperfusión e hipercolesterolemia [55].
Los mediadores de la inflamación, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), se han asociado con disfunción mitocondrial y el aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) [56].
En un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), la aplicación de TNF a los miocitos cardíacos cultivados, aumento la generación de ROS y la hipertrofia de los miocitos [57]. Es el resultado de la acción del TNF en la disfunción mitocondrial mediante la reducción de la actividad del complejo III en la cadena de transporte de electrones (ETC), aumentando la producción de ROS y causando daño en el ADN mitocondrial [58].
Los mediadores de la inflamación, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), se han asociado con disfunción mitocondrial y el aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) [56].
En un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), la aplicación de TNF a los miocitos cardíacos cultivados, aumento la generación de ROS y la hipertrofia de los miocitos [57]. Es el resultado de la acción del TNF en la disfunción mitocondrial mediante la reducción de la actividad del complejo III en la cadena de transporte de electrones (ETC), aumentando la producción de ROS y causando daño en el ADN mitocondrial [58].
La desregulación metabólica también puede causar disfunción mitocondrial. Vitaminas, minerales y otros metabolitos actúan como cofactores necesarios para la síntesis y el funcionamiento de las enzimas mitocondriales y otros compuestos que apoyan las funciones mitocondriales (ver Tabla 4).Las dietas deficientes en micronutrientes pueden acelerar la descomposición mitocondrial y contribuir a la neurodegeneración [59]. Por ejemplo, las enzimas necesarias para la síntesis de los grupos hemo requieren de las cantidades adecuadas de piridoxina, hierro, cobre, zinc y riboflavina [60]. Una deficiencia en cualquiera de los componentes de los ciclos ATC o ETC puede conducir a una mayor producción de radicales libres y daño en el ADN mitocondrial. Por ejemplo, una falta de hierro disminuye la actividad mitocondrial, causando una pérdida del complejo IV y aumentando el estrés oxidativo [61].
Los medicamentos inducen daño mitocondrial
La disfunción mitocondrial parece estar cada vez más relacionada con la toxicidad inducida por los medicamentos, pero las pruebas de toxicidad mitocondrial todavía no son exigidas en Estados Unidos por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) para la comercialización de los medicamentos [62]. Las mitocondrias pueden resultar dañadas tanto directa como indirectamente por los medicamentos (Tabla 5). Los medicamentos pueden inhibir directamente la transcripción del ADN mitocondrial del complejo ETC, daños a través de otros mecanismos… e inhibir la acción de las enzimas requeridas para cualquiera de los pasos de la glucólisis y la ß-oxidación.Indirectamente, los medicamentos pueden dañar las mitocondrias a través de la producción de radicales libres, por la disminución de los antioxidantes endógenos, tales como el glutatión y por agotamiento de los nutrientes requeridos para el funcionamiento adecuado de las enzimas mitocondriales o los complejos enzimáticos de ETC. El daño a las mitocondrias puede explicar los efectos secundarios de muchos medicamentos.
Los barbitúricos fueron los primeros fármacos observados in vitro que inhiben la respiración mitocondrial mediante la inhibición de la NADH deshidrogenasa, que está situada en el complejo I de la cadena de transporte de electrones (ETC). Este mismo mecanismo también explica como la rotenona causa daños mitocondriales, convirtiéndola en un fármaco que provoca en modelos animales síntomas similares a la enfermedad de Parkinson [63]. Ciertos medicamentos y algunos compuestos endógenos pueden capturar la Coenzima A (CoA) (aspirina y ácido valproico), inhibir enzimas mitocondriales de la ß-oxidación (tetraciclinas, varios medicamentos antiinflamatorios 2-arylpropionato, amineptina y tianeptina), o inhibir tanto la ß-oxidación mitocondrial y la fosforilación oxidativa (ox-phos) (ácidos biliares endógenos, amiodarona, perhexilina y diethylaminoethoxyhexestrol [64]
Los barbitúricos fueron los primeros fármacos observados in vitro que inhiben la respiración mitocondrial mediante la inhibición de la NADH deshidrogenasa, que está situada en el complejo I de la cadena de transporte de electrones (ETC). Este mismo mecanismo también explica como la rotenona causa daños mitocondriales, convirtiéndola en un fármaco que provoca en modelos animales síntomas similares a la enfermedad de Parkinson [63]. Ciertos medicamentos y algunos compuestos endógenos pueden capturar la Coenzima A (CoA) (aspirina y ácido valproico), inhibir enzimas mitocondriales de la ß-oxidación (tetraciclinas, varios medicamentos antiinflamatorios 2-arylpropionato, amineptina y tianeptina), o inhibir tanto la ß-oxidación mitocondrial y la fosforilación oxidativa (ox-phos) (ácidos biliares endógenos, amiodarona, perhexilina y diethylaminoethoxyhexestrol [64]
Tabla 5: Medicamentos de los que se sabe inducen daño mitocondrial [10, 35, 63-90]
Tipo de medicamento
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Medicamentos
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Medicamentos para el alcoholismo
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Disulfiram (Antabuse®)
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Analgésicos (para el dolor) y antiinflamatorios
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Aspirina, acetaminophen (Tylenol), diclofenac (Voltaren®, Voltarol®, Diclon®, Dicloflex® Difen y Cataflam®), fenoprofen (Nalfon®), indomethacin (Indocin®, Indocid®, Indochron E-R® Indocin-SR®), Naproxen (Aleve®, Naprosyn®)
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Anestésicos
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Bupivacaine, lidocaine, propofol
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Medicación angina
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Perhexilina, amiodarona (Cordarone®), Diethylaminoethoxyhexesterol (DEAEH)
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Antiarrítmicos (regulación de los latidos del corazón)
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Amiodarona (Cordarone)
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Antibióticos
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Tetracyclina, antimycin A
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Antidepresivos
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Amitriptyline (Lentizol), amoxapine (Asendis), citalopram (Cipramil), fluoxetine (Prozac, Symbyax, Sarafem,Fontex, Foxetin, Ladose, Fluctin, Prodep, Fludac, Oxetin, Seronil, Lovan)
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Antipsicóticos
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Chlorpromazine, fluphenazine, haloperidol, risperidone, quetiapine, clozapine, olanza-pine
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Medicamentos para la ansiedad
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Alprazolam (Xanax®), diazepam (valium, diastat)
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Barbitúricos
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Amobarbital (Amytal®), aprobarbital, butabarbital, butalbital (Fiorinal®, hexobarbital (Sombulex®), methylphenobarbital (Mebaral®), pentobarbital (Nembutal®), phenobarbital (Luminal®), primidone, propofol, secobarbital (Seconal®), Talbutal®), thiobarbital
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Medicamentos para el colesterol
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Estatinas – atorvastatin (Lipitor®, Torvast®), fluvastatin (Lescol®), lovastatin (Mevacor®, Altocor®), pitavastatin (Livalo®, Pitava®), pravastatin (Pravachol®, Selektine®, Lipostat®), rosuvastatin (Crestor®), simvastatin (Zocor®, Lipex®) bile acids – cholestyramine (Questran®), clofibrate (Atromid-S®), ciprofibrate (Modalim®), colestipol (Colestid®), colesevelam (Welchol®)
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Medicamentos para el cáncer (quimioterapia)
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Mitomycin C, profiromycin, adriamycin (también denominado doxorubicin y hydroxydaunorubicin e incluido en los regímenes quimioterapéuticos – ABVD, CHOP, y FAC)
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Demencia
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Tacrine (Cognex®),Galantamine (Reminyl®)
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Medicamentos para la diabetes
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Metformin (Fortamet®, Glucophage®, Glucophage XR, Riomet1), troglitazone, rosiglita-zone, buformin
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Medicación contra el VIH/SIDA
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AtriplaÖ, Combivir®, Emtriva®, Epivir®(abacavirsulfate), EpzicomÖ, Hivid®(ddC, zalcita-
bine), Retrovir® (AZT, ZDV, zidovudine), Trizivir®, Truvada®, Videx® (ddI, didanosine),
Videx® EC, Viread®, Zerit® (d4T, stavudine), Ziagen®, Racivir®
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Epilepsia/medicamentos para las convulsiones
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Ácido valproico (Depacon®, Depakene®, Depakene syrup, Depakote®, depakote ER,
depakote sprinkle, divalproex sodium)
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Estabilizadores del estado de ánimo
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Lithium
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Medicación para el Parkinson
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Tolcapone (Tasmar®, Entacapone (COMTan®, también combinación con el medicamento Stalevo®)
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Otras sustancias deterioran la transcripción del ADN mitocondrial, como INF-alfa o la replicación del ADN mitocondrial (didesoxinucleósidos) [64]. En los casos graves de deterioro de producción de energía, puede contribuir a insuficiencia hepática, coma y la muerte [64].
Muchos medicamentos psicotrópicos también dañan la función mitocondrial. Son los antidepresivos (amitriptilina (Lentizol®), amoxapina (Asendis®), citalopram (Cipramil®), fluoxetina (Prozac, Symbyax®, Sarafem®, Fontex®, Foxe-tin®, Ladose®, Fluctin®, Prodep®, Fludac®, Oxetin®, Sero-nil®, Lovan®)); antipsicóticos (clorpromazina, fluphena-zine, haloperidol, risperidona, quetiapina, clozapina, olanzapine); medicamentos anticonvulsivos (ácido valproico (Depacon®, Depakene®, jarabe Depakene, Depakote®, depa-kote ER, Depakote Sprinkle, divalproex sódico); para el control de los estados de ánimo, como el litio; y medicamentos para la enfermedad de Parkinson, como la tolcapona (( Tasmar®, entacapona (Comtan® también en la combinación de medicamentos Stalevo®)) y benzodiazepinas (Dia-zepam®, Alprazolam®) [63-73,91,92].
Efectos adversos del inhibidor de la transcriptasa inversa (NRTI), medicamentos de la clase de los nucleósidos, incluyendo zidovudina (ZDV), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), y abacavir (ABC), como resultado de la disminución de la capacidad mitocondrial para generar energía [35]. El mecanismo subyacente se realiza a través de la inhibición de la ADN polimerasa, la única enzima responsable de la replicación del ADN mitocondrial [74]. La inhibición de la polimerasa-y puede conducir a una disminución del ADN mitocondrial, las 13 subunidades del sistema de fosforilación oxidativa mitocondrial y en la producción de energía celular [35,74]. La disfunción mitocondrial inducida por NRTI ( inhibidor de la transcriptasa inversa) explica muchas de las reacciones adversas causadas por estos medicamentos, incluyendo polineuropatía, miopatía, cardiomiopatía, esteatosis, acidosis láctica, pancreatitis, pancitopenia, y disfunción tubular renal proximal [74].
El acetaminofeno (paracetamol, N-acetil-p-amino-phenol), ingrediente activo del Tylenol y otros más de 100 productos diferentes, es la principal causa de insuficiencia hepática inducida por fármacos en Estados Unidos [93]. Cada año se producen más de 450 muertes causadas por intoxicación agua y crónica por paracetamol [93]. El paracetamol se metaboliza en el hígado, principalmente por el citocromo P450 (CYP), isoenzima de CYP2E1 [94]. Cuando el acetaminofeno pasa a través de la enzima CYP2E1 metaboliza el N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), un intermediario tóxico que posteriormente se reduce y conjuga con el glutatión antes de que el sustrato final se excrete por la orina [94]. Por lo tanto, el primer efecto metabólico del acetaminofeno es el agotamiento del glutatión en el hígado, la acumulación de radicales libres y la disminución de la respiración mitocondrial [95]. El agotamiento del glutatión es un mecanismo por el cual el paracetamol causa necrosis hepatocelular, por lo cual no es de extrañar que el antídoto contra el envenenamiento con acetaminofeno es la N-acetilcisteína (NAC), que aumenta los niveles de glutatión [96,97].
Efectos adversos del inhibidor de la transcriptasa inversa (NRTI), medicamentos de la clase de los nucleósidos, incluyendo zidovudina (ZDV), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), y abacavir (ABC), como resultado de la disminución de la capacidad mitocondrial para generar energía [35]. El mecanismo subyacente se realiza a través de la inhibición de la ADN polimerasa, la única enzima responsable de la replicación del ADN mitocondrial [74]. La inhibición de la polimerasa-y puede conducir a una disminución del ADN mitocondrial, las 13 subunidades del sistema de fosforilación oxidativa mitocondrial y en la producción de energía celular [35,74]. La disfunción mitocondrial inducida por NRTI ( inhibidor de la transcriptasa inversa) explica muchas de las reacciones adversas causadas por estos medicamentos, incluyendo polineuropatía, miopatía, cardiomiopatía, esteatosis, acidosis láctica, pancreatitis, pancitopenia, y disfunción tubular renal proximal [74].
El acetaminofeno (paracetamol, N-acetil-p-amino-phenol), ingrediente activo del Tylenol y otros más de 100 productos diferentes, es la principal causa de insuficiencia hepática inducida por fármacos en Estados Unidos [93]. Cada año se producen más de 450 muertes causadas por intoxicación agua y crónica por paracetamol [93]. El paracetamol se metaboliza en el hígado, principalmente por el citocromo P450 (CYP), isoenzima de CYP2E1 [94]. Cuando el acetaminofeno pasa a través de la enzima CYP2E1 metaboliza el N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), un intermediario tóxico que posteriormente se reduce y conjuga con el glutatión antes de que el sustrato final se excrete por la orina [94]. Por lo tanto, el primer efecto metabólico del acetaminofeno es el agotamiento del glutatión en el hígado, la acumulación de radicales libres y la disminución de la respiración mitocondrial [95]. El agotamiento del glutatión es un mecanismo por el cual el paracetamol causa necrosis hepatocelular, por lo cual no es de extrañar que el antídoto contra el envenenamiento con acetaminofeno es la N-acetilcisteína (NAC), que aumenta los niveles de glutatión [96,97].
Los mecanismos de daño mitocondrial y de los tejidos afectados difieren de un medicamento a otro. Por ejemplo, el ácido valproico reduce la carnitina [75], disminuye la ß-oxidación en el hígado [64], contribuyendo así a la esteatosis [64]. Los medicamentos antipsicóticos clorpromazina, flufenazina, haloperidol, risperidona, quetiapina, clozapina, y olanzapina, inhiben la función de la cadena de transporte de electrones (ETC) [63, 65-68]. El Diazepam®, utilizado para el control de la ansiedad, se ha demostrado que inhibe la función mitocondrial en el cerebro de las ratas, mientras que el Alprazolam® lo hace en el hígado [73,92].
Conclusiones
Desde que se describió la primera disfunción mitocondrial en la década de 1960, se ha seguido documentando el papel fundamental que las mitocondrias desempeñan en la salud y la enfermedad. El daño mitocondrial está relacionado con una amplia gama de trastornos, tales como, la esquizofrenia, la diabetes, el Parkinson, el síndrome de fatiga crónica y la esteatohepatitis no alcohólica. Recientemente se ha descubierto que el daño mitocondrial explica muchas de las reacciones adversas de los medicamentos. Las pruebas de toxicidad mitocondrial no se exigen durante el proceso de aprobación previa de los medicamentos, que de realizarse ayudarían a las personas mediante la identificación de los medicamentos más tóxicos antes de su llegada al mercado.
Comprendiendo los mecanismos subyacentes de los daños mitocondriales inducidos por los fármacos, es posible desarrollar estrategias nutricionales para disminuir los efectos potencialmente tóxicos de los medicamentos. Si bien la utilización de terapias nutricionales específicas utilizando antioxidantes o sus compuestos precursores ( por ejemplo, N-acetilcisteína) resultan prometedoras para mejorar la función mitocondrial, todavía hay muchas lagunas en nuestros conocimientos. El enfoque más racional es el de entender los mecanismos subyacentes por los que ciertos medicamentos provocan daño en las mitocondrias, tratando de contrarrestar sus efectos nocivos con terapias nutricionales. Mientras tanto, faltan ensayos controlados en este sentido, que esperamos se realicen en los próximos años, para que los médicos tengan una comprensión más clara para proteger y ayudar a sus pacientes.
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Las referencias se pueden consultar en el documento original:http://psychrights.org/Research/Digest/NLPs/DrugsCauseMitochondrialDamage.pdf
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Artículos relacionados:https://noticiasdeabajo.wordpress.com/2012/04/15/el-cancer-una-enfermedad-redox/ (En este artículo se describe el anormal metabolismo energético de las células cancerosas: El cáncer, una enfermedad mitocondrial)
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https://noticiasdeabajo.wordpress.com/2015/03/18/la-dra-johanna-budwig-y-su-protocolo-contra-el-cancer/ (artículo que también incide en el irregular metabolismo de las células cancerosas y en la necesidad de una dieta adecuada rica en nutrientes y antioxidantes).
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