Imagen: Modelo del compuesto MIND4 inhibiendo la enzima SIRT2 / Cortesía de la revista Cell Chemical Biology
Un importante estudio multi-institucional realizado por expertos del Hospital General de Massachusetts (MGH), afiliado a la Universidad de Harvard, recién descubrió una estrategia prometedora para tratar la enfermedad de Huntington (EH).
El equipo identificó un compuesto nuevo, denominado MIND4, el cual parece brindar protección contra la neurodegeneración en modelos celulares y animales de EH mediante dos mecanismos separados: la inhibición de una enzima reguladora del sistema nervioso (SIRT2), y la estimulación de la actividad de la vía NRF2, que regula la expresión de proteínas protectoras y antioxidantes.
El informe será publicado en línea en la revista Cell Chemical Biology.
“Basándonos en numerosos estudios, se ha hecho evidente que las patologías de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington, son muy complejas, por lo que enfocarnos en múltiples vías podría ayudarnos a lograr el máximo beneficio terapéutico“, señaló Aleksey Kazantsev, investigador líder del estudio en el Instituto para Enfermedades Neurodegenerativas del Hospital de Massachusetts (MIND). “El principal compuesto identificado en el presente estudio posee dos mecanismos distintos, los cuales mostraron tener potencial neuroprotector y esperamos también tengan beneficios sinérgicos“.
En un trabajo previo del equipo de Kazantsev, se identificó que SIRT2 podía fungir como un tratamiento prometedor tanto para la enfermedad de Huntington como para la enfermedad de Parkinson. Con base en estos hallazgos, el experto y sus colaboradores de 12 instituciones de investigación en cinco países comenzaron a buscar un andamio —un grupo de moléculas con estructuras químicas similares— que pudiera dar la pauta para crear inhibidores más potentes y selectivos de SIRT2. Comenzando por el compuesto inhibidor de SIRT2 más potente que identificaron, al que nombraron MIND4, los científicos ensamblaron un grupo de compuestos estructuralmente similares con niveles variables de eficacia.
Al investigar cómo MIND4 actuaba para inhibir SIRT2, los investigadores se sorprendieron al hallar que las siete vías activadas por el tratamiento con MIND4 estaban vinculadas con la respuesta al estrés oxidativo mediado por NRF2. Experimentos adicionales indicaron que la activación de las vías mediadas por NRF2 no dependían de la inhibición de SIRT2.
“Descubrir que las actividades de SIRT2 y NRF2 ligadas a MIND4 son independientes una de otra representa un paso crítico para desarrollar fármacos a futuro, lo que indica que el trabajo para mejorar la potencia de cada actividad debe proceder por separado“, apuntó Kazantsev. “Todavía no sabemos si los resultados neuroprotectores que observamos en este estudio dependen más de una actividad o de otra, pero desde que MIND4 —el cual produce ambas actividades— fue mejor protector que un derivado de éste, el cual sólo activa a NRF2, especulo que ambas actividades serán necesarias“.
Finalmente, el científico refirió que “MIND4 es una gran plantilla de inicio para el desarrollo de fármacos, y tenemos resultados preliminares prometedores en dos modelos de ratón. También necesitamos optimizar la farmacología para cumplir los requisitos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para una versión que podamos probar en pacientes humanos. En este momento, esperamos tener resultados respecto al mecanismo detrás de la activación de NRF2 listos para ser presentados a la brevedad”.


Por su parte Anne B. Young, ex jefa de neurología del MGH y fundadora del grupo MIND, destacó: “Estos estudios multidisciplinarios resaltan nuevas vías que pueden ser aprovechadas en el tratamiento de la EH, pero también es muy probable que puedan usarse en otras enfermedades neurodegenerativas“.

Vía: Universidad de Harvard